Medycyna uważa depresję przede wszystkim za chorobę mózgu, u podłoża której leżą zaburzenia niektórych neurotransmiterów, czyli substancji chemicznych odpowiedzialnych za prawidłowe przekazywanie informacji pomiędzy neuronami (komórkami, z których zbudowany jest mózg).  Naukowcy odkryli, że depresja ma związek z zaburzeniami 3 z nich – serotoniny, noradrenaliny i dopaminy. Są one odpowiedzialne za regulację nastroju, reakcję na stres, sen, apetyt i popęd seksualny. Również niektóre badania mózgu, takie jak na przykład rezonans magnetyczny, pokazują, że mózg osoby chorej na depresję różni się od mózgu osoby bez depresji – części mózgu odpowiedzialne za nastrój, procesy myślowe, sen, apetyt i zachowanie wyglądają inaczej. Jednak obrazy te nie wyjaśniają, jaka jest przyczyna depresji i nie są wystarczająco dokładne, aby pomóc w rozpoznaniu depresji.

Czasami depresja występuje rodzinnie, wskazując na możliwe podłoże genetyczne. Naukowcy próbują ustalić, które geny powodują, że ktoś może być bardziej podatny na depresję. Wiele badań wskazuje na rolę genów odpowiedzialnych za transport serotoniny, które u osób skłonnych do depresji mają być mniej wydolne. Jednak są badania wskazujące na rolę innych genów, a także na powiązania między wpływami środowiskowymi, czynnikami genetycznymi i depresyjnym sposobem rozumowania.

Hormonalna teoria depresji wskazuje na nadmierną funkcję tzw. osi podwzgórzowo-przysadkowej, która odpowiada za reakcję na stres. U chorych na depresję wykryto podwyższony poziom kortyzolu i powiększenie gruczołów nadnerczowych, które wydzielają ten hormon. Korelacja ta jednak nie wyjaśnia, czy depresja jest wywołana zmianami hormonlnymi, czy też działając jako stres, powoduje zmiany hormonalne.

U kobiet depresja może wiązać się z obniżonym poziomem estrogenów, na podstawie obserwacji częstszych zaburzeń nastroju w okresie poporodowym (depresja poporodowa) i w okresie menopauzy.

Warto też pamiętać, że objawy niedoczynności tarczycy przypominają depresję – typowa jest apatia, uczucie zmęczenia, wzrost masy ciała. Bardzo często badania czynności tarczycy przeprowadza się w ramach diagnostyki różnicowej depresji, aby je wykluczyć jako potencjalną przyczynę dolegliwości.

Inne teorie wskazują na prawdopodobną rolę cytokin, czyli substancji wydzielanych przez układ odpornościowy w reakcji na infekcję. Depresja, według tej teorii, byłaby spowodowana nieprawidłowym działaniem układu odpornościowego.

I wreszcie rola niedoboru światła wydaje się odgrywać rolę w tzw. depresji sezonowej (SAD – seasonal affective disorders). Chorzy cierpią na depresję tylko w okresie jesienno-zimowym i u około 50% z nich można uzyskać poprawę terapią światłem o wysokim natężeniu.